Remodelage des voies aériennes
dans l'asthme et la BPCO

L'asthme et la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) sont deux affections inflammatoires chroniques des voies aériennes et du parenchyme pulmonaire qui diffèrent notablement l'une de l'autre.

Ainsi, il existe d'importantes différences dans les modifications de la structure pulmonaire et dans le site principal de ces modifications entre l'asthme et la BPCO. Ces changements de structure sont souvent appelés "remodelage des voies aériennes". 
Dans l'asthme, les grosses voies aériennes tout comme les petites voies sont structurellement altérées ; l’atteinte des petites voies aériennes se retrouve surtout chez des asthmes sévères. 
Dans la BPCO, il existe une destruction du parenchyme pulmonaire conduisant à l'emphysème en plus des modifications de structure qui touchent les petites bronches et les bronchioles de diamètre inférieur à 2 mm.

Quelles sont les modifications de structure dans le remodelage des voies aériennes ?

1. Modifications de l'épithélium
Dans l'asthme, on considère que l'épithélium des voies aériennes est fragile et plus facilement interrompu, ce qui conduit à des zones dénudées souvent observées dans l'asthme aigu grave.
Dans la BPCO, on peut observer une métaplasie épidermoïde de l'épithélium en réponse aux agressions des particules inhalées et des gaz toxiques.
Dans l'asthme et la BPCO, il existe une hyperplasie des cellules caliciformes.

2. Dépôts dans la matrice extracellulaire
A la fois dans l'asthme et la BPCO surviennent des altérations de la masse et de la composition du réseau de polysaccharides et de protéines des structures fibreuses, mais ces modifications touchent des sites différents. 
Dans l'asthme, un dépôt excessif de collagène interstitiel et d'autres composants de la matrice extracellulaire tels que la fibronectine est observé sous la membrane basale, entraînant un épaississement de celle-ci. Cet épaississement sous-membranaire est très typique dans l’asthme. 
Dans la BPCO, par contre, ce processus est plus diffus dans la sous-muqueuse et il est particulièrement visible dans les régions péribronchovasculaires des petites voies aériennes.

3. Métaplasie muqueuse
A la fois dans l'asthme et la BPCO existent une métaplasie de la muqueuse épithéliale et une hyperplasie avec hypertrophie des glandes sous-muqueuses. On observe une augmentation du nombre et de la taille des cellules sécrétant le mucus, ce qui conduit à un élargissement de ces glandes trachéo-bronchiques. La métaplasie et l'hyperplasie de la muqueuse épithéliale sont présentes à la fois dans les voies aériennes centrales et périphériques dans l'asthme et la BPCO avec, dans la BPCO, une présence plus marquée dans les petites voies aériennes qui ne possèdent habituellement pas de cellules caliciformes.

4. Augmentation de la masse musculaire lisse
Dans l'asthme, la quantité de muscle lisse présente dans les voies aériennes centrales et périphériques est augmentée. Des données obtenues après autopsies suggèrent la possibilité qu'il existe surtout une hyperplasie dans les grosses voies aériennes centrales tandis que les petites voies aériennes seraient le siège d'une hypertrophie avec peu d'hyperplasie.
Dans la BPCO, il existe une augmentation variable de la quantité de muscle lisse dans les grosses voies aériennes et une augmentation plus importante au niveau des petites voies, peut être liée à une hypertrophie musculaire lisse.

5. Remodelage vasculaire
Dans l'asthme et la BPCO on observe une augmentation de la surface des vaisseaux sanguins des voies aériennes par rapport à des sujets contrôles. Ceci pourrait être dû à une formation de nouveaux vaisseaux sanguins.

6. Recrutement des cellules inflammatoires
Le recrutement des cellules inflammatoires dans la sous-muqueuse des voie aériennes est très typique dans l’asthme et la BPCO, bien que le type des cellules inflammatoires soit différent.
Dans l’asthme, ce sont les éosinophiles et les cellules lymphocytaires de type CD4+, avec une augmentation des mastocytes que l’on retrouve.
Dans la BPCO, les neutrophiles, lymphocytes de type CD8+ et les macrophages prédominent.

Mécanismes du remodelage
On distingue deux grandes écoles de pensée :
pour l'une, le remodelage serait indépendant et parallèle au processus inflammatoire et/ou serait le résultat de la réponse à ce processus inflammatoire. La présence d'un remodelage dans l'asthme très précoce de jeunes enfants est un argument important plaidant en faveur de cette hypothèse. L'épithélium constituerait le site d'initiation de ce processus. L’épithélium contribue à la programmation de la croissance normale de l’épithélium et des cellules dans la sous-muqueuse à la naissance. Il pourrait y avoir un défaut de l’épithélium à supprimer cette fonction.

l’autre hypothèse relie le processus inflammatoire au remodelage. L’inflammation chronique provoquée par des processus allergiques (e.g. dans l’asthme) ou par l’exposition à des gaz toxiques (e.g. dans la BPCO) pourrait en même temps activer le remodelage. Dans l'asthme, la réparation de l'épithélium fait intervenir des libérations de cytokines (e.g. les cytokines de type Th2 IL-13 et IL-9) et de facteurs de croissance (e.g. le TGF-beta, transforming-growth factor beta, ou EGF, epidermal growth factor) qui influencent les myofibroblastes sous-épithéliaux ou les cellules musculaires lisses ou les cellules caliciformes tandis que, dans la BPCO, les effets directs des gaz toxiques ou des particules inhalées pourraient y contribuer.

Corrélations physiopathologiques
Le remodelage des voies aériennes est susceptible d'agir sur 3 aspects physiopathologiques :
1. l'hyperréactivité des voies aériennes,
2. l'obstruction bronchique chronique,
3. la perte de distensibilité des voies aériennes et des poumons.

L'épaississement de la paroi des voies aériennes, les dépôts dans la matrice extracellulaire et l'augmentation des glandes muqueuses contribuent à l'hyperréactivité des voies aériennes par l'intermédiaire de considérations géométriques : il existe alors un rétrécissement exagéré des voies aériennes pour un même degré de raccourcissement du muscle lisse. Ce mécanisme serait plus prononcé dans les petites voies aériennes.

Une obstruction permanente des voies aériennes peut résulter d'une obstruction intra-luminale aussi bien que d'un épaississement de la paroi.

Une augmentation de la quantité de muscle lisse pourrait signifier, quant à elle, une plus grande capacité de la réponse contractile, contribuant ainsi à l'hyperréactivité bronchique observée dans l'asthme. Toutefois, on ne sait pas si plus de muscle signifie forcément plus de réponse contractile.

Des modifications du comportement pharmacologique du muscle lisse des voies aériennes pourraient également contribuer à une moindre réversibilité de l'obstruction bronchique après bronchodilatateurs tels que des b2-agonistes, de même que la distribution de la fibrose sous-épithéliale.

Le déclin plus important du VEMS observé dans la BPCO (schéma) pourrait être dû à une fibrose plus importante au niveau péribronchovasculaire dans les petites voies aériennes.

Aspects thérapeutiques

Mesure du remodelage des voies aériennes en clinique
Il n'existe pas de méthode clinique satisfaisante pour mesurer le remodelage des voies aériennes, excepté à partir de prélèvements directs de voies aériennes ou de poumons (e.g. par fibroscopie bronchique et biopsies des bronches). Quelques informations peuvent être obtenues grâce au scanner thoracique, notamment en ce qui concerne l'épaississement des voies aériennes intrapulmonaires (imagerie) et la présence d'une obstruction des petites voies aériennes. La validation de telles méthodes reste à être prouvée et leur sensibilité déterminée, mais c’est une méthode très prometteuse avec l’amélioration des types de scanners thoraciques.

Le remodelage est un aspect très important de la pathologie de l’asthme et de la BPCO, qui contribue à l’obstruction bronchique chronique de ces patients. Est-ce-qu’on peut l’arrêter ou le renverser ? Est-ce-qu’on pourrait le prévenir ? Ces réponses nous manquent.

Des questions existent quant à l'intérêt des corticostéroïdes inhalés pour réduire le remodelage des voies aériennes. On retrouve des arguments indirects pour penser que le traitement de l'asthme à un stade précoce avec des anti-inflammatoires comme les corticostéroïdes inhalés peut prévenir le développement du remodelage. Ainsi dans ces études, on retrouve une amélioration du VEMS et une réduction des exacerbations. Il reste à démontrer qu’il y a eu un renversement du remodelage chez ces asthmatiques qui sont à un stade précoce de leur maladie.

On retrouve des études qui démontrent une réduction de l’épaississement de la sous-membrane et de l’inflammation cellulaire après un traitement de corticoïdes inhalés de plusieurs mois, mais on connaît bien moins l’effet sur d’autres aspects du remodelage. D’autres études ont montré peu d’effet des corticoïdes inhalés sur l’épaississement de la sous-membrane. Néanmoins, il est important d’avoir un traitement de fond avec des anti-inflammatoires pour les asthmatiques et aussi précocement que possible.

Les études de Fletcher à Londres ont démontré que le déclin du VEMS dans la BPCO pourrait être renversé par l’arrêt du tabac (schéma). Il n'existe aucune preuve montrant que les corticostéroïdes inhalés puissent prévenir le déclin de la fonction respiratoire mesurée sur trois ans. Ceci pourrait être interprété comme un manque d’effet sur le remodelage des petites voies aériennes. L’arrêt du tabac est donc la seule intervention qui pourrait agir sur le remodelage.
On ne peut qu'espérer que des traitements développés plus spécifiquement contre le remodelage (comme les anti-facteurs de croissance) ou contre des aspects inflammatoires se montrent efficaces contre le remodelage.

Comparaison entre l'asthme et la BPCO