1. DÉCOUVERTE DU NGF

Le NGF, ou facteur de croissance des nerfs (Nerve Growth Factor), est un polypeptide qui appartient à la famille des neurotrophines. Il a été découvert, il y a 40 ans, par Rita Levi-Montalcini dans des tissus de souris et de serpents et a été étudié essentiellement pour son rôle dans la croissance et la survie des neurones. Aujourd’hui, son rôle et son champ d’action sont envisagés de manière beaucoup plus large et on le considère comme un nouveau médiateur de l’inflammation, en particulier dans les processus allergiques.

2. ORIGINE ET BIOLOGIE DU NGF

Outre les cellules nerveuses, le NGF est produit par un grand nombre de cellules, comme les cellules du système immunitaire, en particulier les lymphocytes et les mastocytes, mais également par les cellules musculaires lisses bronchiques et vasculaires (cf. fig.1). Différents processus (sensibilisation-provocation) ou facteurs inflammatoires (IL-1b, TNFa, cytokines TH₂) sont susceptibles d’accroître la libération du NGF et, à l’inverse, des cellules activées par le NGF libèrent des cytokines pro-inflammatoires. Au contraire, l’utilisation d’anti-inflammatoires, comme les glucocorticoïdes, entraîne une diminution de la sécrétion de NGF.

La  synthèse de NGF semble accrue dans des conditions de stress expérimental chez la Souris ou le Rat (épreuves de mise en situation de comportement agressif ou de détresse). Ces résultats pourraient établir un rôle pour le NGF dans les relations entre psychisme et allergie.

Le NGF exerce ses effets par l’activation de deux types de récepteurs. L’un est un récepteur à tyrosine kinase à forte affinité, appelé TrkA, et l’autre, un récepteur à faible affinité, appelé p75 ^NTR. Ces récepteurs sont couplés aux systèmes de signalisation intracellulaire mis en jeu dans l’inflammation : protéine kinase C (PKC), MAP-Kinases et NF-kB. La stimulation de ces récepteurs est impliquée dans la survie, la prolifération et la différenciation cellulaire, de même que dans l’excitabilité neuronale et la libération de médiateurs (tableau 1). La multiplicité de ces effets explique l’intérêt de la recherche de molécules interagissant avec les récepteurs du NGF pour découvrir de nouvelles cibles thérapeutiques.

3. ROLE DU NGF DANS L’ASTHME (Fig 2)

3 .1.  LIBERATION DE NGF

De nombreux arguments suggèrent un rôle important du NGF dans les phénomènes inflammatoires observés chez le patient asthmatique. Ainsi, des concentrations élevées de NGF circulant ont-elles été rapportées dans le sérum de patients asthmatiques et les concentrations les plus fortes ont été détectées dans les formes les plus sévères, confortant l’hypothèse d’une proportionnalité entre l’augmentation de NGF et la sévérité de l’inflammation. Une augmentation de NGF a également été mise en évidence après provocation allergénique chez le patient asthmatique, ainsi qu’après inhalation d’allergène à faible dose. Cette augmentation est parallèle à une augmentation du nombre de mastocytes. Enfin, in vitro, on observe une sécrétion de NGF par les fibroblastes, les cellules épithéliales et le muscle lisse bronchique en culture, suite à une stimulation par l’IL-1b et le TNFa.

3.2.  ACTION SUR LES CELLULES INFLAMMATOIRES

Le NGF entraîne une augmentation de la réponse Th2, importante pour le développement des symptômes associés à l’asthme, dans lesquels les cytokines IL-4 et IL-5 et la production accrue d’immunoglobulines E (IgE) ont un rôle central. On a ainsi constaté, dans un modèle d’inflammation allergique chez la Souris, que les anticorps anti-NGF diminuent les quantités d’IL-4 et d’IL-5 mais pas l’INFg dans le liquide de lavage broncho-alvéolaire, ni le nombre de cellules inflammatoires recrutées (éosinophiles, neutrophiles, lymphocytes et macrophages). On peut donc en conclure que le NGF joue le rôle d’un facteur augmentant l’activation des cellules inflammatoires, présentes en quantités identiques, puisque la quantité de médiateurs libérés est significativement diminuée sous l’effet de l’anticorps anti-NGF.

3.3. NGF ET HYPERREACTIVITE BRONCHIQUE

De récentes observations montrent que le NGF est capable d’induire une hyperréactivité bronchique chez le Cobaye. Cette hyperréactivité met en jeu les fibres neurosensorielles locales et leurs médiateurs, les tachykinines (substance P, neurokinines A et B) puisqu’un antagoniste de ces dernières bloque l’hyperréactivité bronchique. De plus, on a constaté qu’une hyperréactivité bronchique induite par challenge allergénique chez la Souris sensibilisée est bloquée par un anticorps anti-NGF. Nous avons nous mêmes montré sur des bronches humaines isolées que la sécrétion de NGF est accrue sous l’influence de l’IL-1b et que le NGF est capable d’induire par lui même une hyperréactivité. Là encore, les fibres neurosensorielles sont impliquées puisque l’hyperréactivité induite par le NGF est abolie par un antagoniste de tachykinines.

Toutes ces constatations tendent à montrer que le NGF pourrait être impliqué dans l’inflammation neurogène et l’hyperréactivité bronchique et être un chaînon en amont dans ce dernier phénomène.

3.4. NGF ET REMODELAGE BRONCHIQUE

Plusieurs études récentes suggèrent un rôle du NGF dans le remodelage bronchique existant dans les voies aériennes du patient asthmatique.

Tout d’abord, le NGF stimule la contraction et la migration des fibroblastes pulmonaires, ainsi que leur différenciation en myofibroblastes. Il stimule la libération de facteurs pro-fibrotiques comme le TGF ou le FGF (Fibroblast Growth Factor) tout comme celle de cytokines impliquées dans les mécanismes de remodelage bronchique, l’IL-4 à partir des éosinophiles  ou l’IL-13 à partir des basophiles.

Parallèlement, le NGF induit une prolifération des cellules endothéliales et des cellules musculaires lisses vasculaires, ainsi que leur migration. Il stimule la libération de facteurs pro-angiogéniques comme le VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor). L’ensemble de ces résultats suggère un rôle du NGF dans la vascularisation accrue observée dans les voies aériennes des patients asthmatiques.

Le NGF induit par ailleurs une augmentation de l’innervation sensitive dans les voies aériennes chez la Souris et le Cobaye. Ces modifications pourraient correspondre à l’augmentation de l’innervation sensitive décrite dans les voies aériennes du patient asthmatique.

Enfin, le NGF stimule la prolifération des cellules musculaires lisses bronchiques, suggérant un rôle du NGF dans l’hypertrophie du muscle lisse bronchique observée dans l’asthme.

4. CONCLUSION

Le NGF  est  impliqué dans de nombreux processus situés en amont de l’inflammation dans la pathologie allergique. Il pourrait ainsi constituer une cible potentielle pour de nouvelles voies de recherches thérapeutiques.

Réf : Frossard N, Freund V, Advenier C. Nerve growth factor and its receptors in asthma and inflammation. Eur J Pharmacol. 2004;500:453-65 Freund V, Frossard N. Le facteur de croissance des nerfs (NGF) dans l’inflammation et l’asthme. Rev Mal Respir. 2004;21:328-42

 

Tableau 1 : Effets du NGF

TYPE CELLULAIRE	EFFETS DU NGF
Neurones	Différenciation Prolifération Apoptose Sensibilisation Régulation des neurotransmetteurs
Cellules épithéliales	Prolifération (des kératinocytes)
Cellules musculaires lisses	Migration (muscle lisse vasculaire)
Mastocytes	Augmentation de la survie Différenciation et maturation Dégranulation et libération de médiateurs (ex :  histamine ; tryptase ; héparine ; leucotriènes
Basophiles	Libération de médiateurs (ex :  histamine ; médiateurs lipidiques)
Eosinophiles	Augmentation de la survie Augmentation de la cytotoxicité Induction de chimiotactisme Libération de médiateurs (ex : EPO (eosinophil peroxidase) ; IL-6)
Lymphocytes T	Prolifération Libération de médiateurs (ex : IL-4 ; IL-5)
Lymphocytes B	Prolifération Production d’immunoglobulines
Macrophages	Induction phagocytose Régulation des récepteurs de surface (ex : FcgRI/II)

Figure 1

Différentes sources de synthèse du NGF.

Le NGF peut être synthétisé par de très nombreux types de cellules inflammatoires. Il est également capable d’activer en retour ces cellules (voir fig.2). Enfin, des facteurs psychiques (SNC) sont capables d’amplifier la synthèse de NGF.

 

Figure 2 : Effets du NGF et relations avec l’asthme.