BPCO
Manifestations systémiques / Co-morbidités

Les manifestations systémiques de la BPCO sont indépendantes de la gravité de la maladie évaluée sur la base de la fonction pulmonaire.
Il est possible que l’atteinte systémique liée à la BPCO varie en fonction des phénotypes de BPCO (bronchique vs emphysème).

Physiopathologie
5 mécanismes peuvent être évoqués
Effet direct des facteurs environnementaux capables de franchir la barrière alvéolo-capillaire et de diffuser dans l'organisme (ex : composants de la fumée de tabac)
Effet indirect des facteurs environnementaux liés aux facteurs inflammatoires suscités dans le poumon par leur inhalation, et passant dans l'organisme
Certaines cytokines, générées au site de la lésion, ont une fonction endocrine et stimulent
   l'hypothalamus pour induire la fièvre (TNF-a ; interleukine 1b)
   le foie, pour augmenter la synthèse des protéines de la phase aiguë  (TNF-a ; interleukine 1b)
   la moelle osseuse pour augmenter la production et la libération de leucocytes et de plaquettes.
Mais on n’a pas trouvé de relations entre les valeurs de TNF-α et d’IL-8 dans l’expectoration induite et le plasma ce qui suggère que l’inflammation systémique des BPCO n’est peut être pas liée directement à l’inflammation pulmonaire. 
Effet des conséquences de la BPCO sur le fonctionnement du poumon (échanges gazeux ; rôle métabolique)
Evolution de la BPCO vers une maladie auto-immune (poursuite du processus après arrêt des toxiques)
Vieillissement qui peut être la source d'un processus inflammatoire à bas bruit ; la BPCO est une maladie liée à l'âge et le tabac augmente la perte télomérique.

Masse corporelle totale
Un amaigrissement significatif (5-10 %) est retrouvé chez près de 50 % des malades avec BPCO sévère, mais aussi chez 10 à 15 % des malades avec BPCO légère à modérée.
Cet amaigrissement peut être masqué par les œdèmes.
L'amaigrissement est corrélé à la baisse du
VEMS
TLCO (surtout), ce qui confirme son importance particulière dans l'emphysème. 
Augmentation de la dépense énergétique liée à un hypermétabolisme 
hypermétabolisme basal de 15 à 20 %
tabagisme 
augmentation de la libération de catécholamines (hypoxie, hypercapnie, travail respiratoire, tabagisme...).

On peut se demander si l’inflammation provoque la baisse de l’index de masse corporelle (IMC) ou si un IMC bas n'induit pas une augmentation de l’inflammation, ou si un autre facteur n'est pas à l’origine de l’inflammation et de la baisse de l’IMC est en cause.

Perte de masse cellulaire corporelle

Perte de masse graisseuse

Atteinte musculaire
La prévalence de la faiblesse musculaire squelettique chez les BPCO, testée par la force du quadriceps, est évaluée à 32 %.
Les troubles fonctionnels des muscles squelettiques dans la BPCO peuvent avoir un impact direct sur les capacités d’exercice, la fatigue et les niveaux d’activité, qui sont associés à la qualité de vie liée à la santé.

Cette faiblesse est multifactorielle mais pour une part liée à une réduction d’activité conduisant à une atrophie, à la corticothérapie systémique, à l’inflammation conduisant  à un syndrome cachectique, à un hypogonadisme, à l’hypoxie et au stress oxydatif.
Cela conduit à conseiller un programme de réhabilitation pour modifier ces facteurs.

Atteinte cardio-vasculaire
Le risque cardio-vasculaire est multiplié par 2 voire 3 chez les malades avec BPCO, sans doute dû à l'inflammation systémique.
Le degré du trouble fonctionnel endothélial est lié à la fonction respiratoire et au taux de C-reactive protein, amenant un autre lien inflammatoire entre BPCO et athérosclérose.
Les maladies cardio-vasculaires sont la cause principale de décès dans les BPCO légères à modérées, en particulier ls maladies cardiaques ischémiques. Les causes de décès des malades atteints de BPCO étaient de nature cardio-vasculaire dans 27 % des cas (insuffisance cardiaque chronique 3 % ; infarctus du myocarde 3 % ; AVC 4 % ; mort subite 16 %). Avec l’aggravation de la BPCO, les décès d’origine respiratoire deviennent plus importants.
Le traitement par statines diminue de 43 % le risque relatif de décès au décours de l’hospitalisation pour exacerbations (IC 95 % : 0,33 - 0,87, p = 0,009). On peut penser que des médicaments visant à diminuer le risque cardio-vasculaire permettent d’améliorer le devenir des patients atteints de BPCO.
Il est peut être bon de rechercher des lésions myocardiques silencieuses chez les patients BPCO avec un ECG 12 pistes et de traiter.
Le test d’effort pouvant être limité par la BPCO, une échoraphie de stress peut être preferable.
Il peut aussi être utile d’explorer les carotides.
L’augmentation de la pression intra-thoracique peut détériorer la pression de remplissage ventriculaire, particulièrement à l’exercice, réduisant l’activité physique. Cela peut être amélioré par la réduction de l’hyperinflation.
La prévalence de l’hypertension artérielle augmente avec les stades GOLD I, jusqu'à 51 % dans les stades III et IV,  contre 34 % dans la population normale.
La rigidité artérielle des patients BPCO est liée au degré d’emphysème faisant penser qu’il existe une perte du tissu élastique dans différents compartiments.
Il est utile d’appliquer des mesures de prévention contre la maladie thrombo-embolique artérielle et veineuse comme un traitement anti-agrégant à l’état stable et une héparine de bas poids moléculaire en exacerbation, sauf contre-indication.

Reflux gastro-oesophagien
Les symptômes de reflux gastro-oesophagien (RGO) surviennent chez 30 à 60 % des malades BPCO et sont associés à la sévérité de la maladie ; mais beaucoup d’épisodes sont asymptomatiques.
Cette forte prévalence semble être liée à l’aplatissement du diaphragme dû à l’hyperinflation, la toux, l’usage plus important des muscles abdominaux pour la respiration.
Le RGO peut provoquer une réponse inflammatoire bronchique et augmenter la sensibilité à l’infection.

Ostéoporose
L'ostéoporose est plus fréquente chez les BPCO.
Augmentation de l'incidence de l'ostéopénie et de l'ostéoporose, corrélée à la perte de masse maigre, à l’index de masse corporelle, à l’activité physique, à la baisse du VEMS, au score d’emphysème mesuré par TDM, à la rigidité artérielle.
Le lien entre BPCO et densité minérale osseuse (DMO) est sans doute complexe incluant un excès d’activité protéolytique, l’inflammation systémique, le manque d’exercice, le tabagisme, un hypogonadisme, un déficit en vitamine D et les corticoïdes systémiques.
Risque de fractures : douleurs, diminution de la mobilité, gène à la toux, gène respiratoire.
Facteurs de risque : tabagisme, âge, genre féminin (en particulier femmes ménopausées), inactivité, malnutrition, déficit en vitamine D (sa prévalence augmente du fumeur sain au sujet GOLD IV), corticoïdes systémiques.
Relation directe entre inflammation systémique et ostéoporose, avec un rôle majeur de l’IL-6 et du TNF-a qui sont aussi des cytokines-clés de la BPCO. Cette inflammation induit un catabolisme protéique.

Il paraît raisonnable de dépister l'ostéoporose chez tous les BPCO de stade GOLD III et IV par une absorbsiométrie biphotonique tous les un à 2 ans, et tous les ans chez ceux traités par corticothérapie systémique.
Traitement quotidien : 1000-1500 mg de calcium et 800-1000 UI de vitamine D (discuté dans l'ostéoporose cortisonique) ; la supplémentation en vitamine D réduit aussi le risque de chutes en améliorant la fonction musculaire et la stabilité posturale.
Traitement débuté si :
- patients sans corticothérapie systémique : T-score < - 2.5 ;
- patients avec corticothérapie systémique : T-score < - 1.5.
Biphosphonates
En développement : agents anti-RANKL (inhibiteurs du recrutement des ostéoclastes) (Anandarajah, 2006).

Diabète sucré
Les fumeurs actifs ont deux fois plus de risque de développer un diabète par rapport à des non-fumeurs.
Chez les diabétiques
le risque relatif de la BPCO est significativement plus élevé (x 1,8) (Rana, 2004).
les valeurs de VEMS et de CVF sont significativement plus basses que chez les sujets atteints, indemnes de cette affection.
l’accélération du déclin annuel du VEMS est chiffré à 25 % par rapport à des non diabétiques (Lange, 1989).
le poumon est caractérisé par une diminution des volumes pulmonaires, une augmentation du volume de fermeture et une diminution de la capacité de transfert du CO.
Il existe une  relation directe entre les taux de CRP sérique et l’insulino-résistance (Tamakoshi, 2003) chez l'adulte mais pas chez le jeune ; on peut donc penser que l'insulino-résistance précède l'élévation de la CRP.
Le VEMS et la CVF sont inversement corrélés à l’insulino-résistance chez des patients en surcharge pondérale.
Le diabète est associé à un doublement du risque d’hospitalisation pour BPCO.
Les autopsies de patients diabétiques révèlent la présence au niveau pulmonaire de micro-angiopathies, d’emphysème centro-lobulaire et d’épaississements diffus des membranes basales au niveau alvéolaire et endothélial (Weynand, 1999).

Syndrome métabolique
Il est retrouvé chez la moitié des patients atteints de bronchite chronique et de BPCO stades I et II ; il est moins fréquent dans les stades III et IV (< 40 %).

Système nerveux/ troubles psychologiques
Prévalence élevée des troubles de la concentration et de la mémorisation, mais aussi des troubles de l’humeur (asthénie psychique, dépression) chez les patients atteints de BPCO.
La dépression est sous-diagnostiquée dans les BPCO ; elle est associée à une plus mauvaise qualité de vie, des séjours hospitaliers plus longs, une activité physique et sociale plus faible.
Environ 25 % des patients BPCO ont une dépression, comparé à 12 % chez les sujets contrôles. Elle s’aggrave avec la sévérité de la BPCO, les scores étant plutôt liés aux symptômes qu’à la fonction respiratoire.
Les scores augmentent de façon importante pendant les exacerbations, et les malades avec des exacerbations fréquentes ont des scores de dépression plus élevés.
L’inflammation systémique, sans doute via le TNF-α, et le stress oxydatif ont été impliqués dans la physiopathologie de la dépression des patients BPCO.
La réhabilitation respiratoire, les anti-dépresseurs et la psychothérapie peuvent améliorer la situation.

Cancer bronchique
Dans l'étude BODE COPD (n = 2507 ; femmes = 200), qui incluait des fumeurs d'au moins 10 paquet-années (58 ± 31 PA) avec un rapport VEMS/CVF < 70 % après bronchodilatateurs (55 ± 21 %), recrutés en établissements spécialisés en pathologie respiratoire, l'incidence des cancers bronchiques sur un suivi moyen de 5 ans était de 16.7/1000 personnes-années. Le type épidermoïde était globalement le plus fréquent, prédominant surtout dans le stade GOLD II.
Les facteurs prédictifs de l'apparition d'un cancer bronchique étaient un index de masse corporel plus bas (HR : 0.95 ; IC 95 % : 0.92-0.99 ; p = 0.01), une moindre sévérité de l'obstruction (GOLD I : HR : 3.05 ; IC 95 % : 1.41-6.59 ; p = 0.005) et une TLCO < 80 % (HR : 1.76 ; IC 95 % : 1.15-2.69 ; p = 0.009) (de Torres, 2011).

Syndrome des apnées obstructives du sommeil (SAOS)
Le SAOS, bien que pas plus fréquent dans les BPCO que dans la population générale peut avoir un impact important sur le pronostic. La co-existence des 2 diagnostics constitue l’”overlap syndrome”.
Les BPCO avec un SAOS tendent à avoir une pression artérielle pulmonaire plus élevée, plus d’insuffisance cardiaque droite, plus d’hypoxémie et d’hypercapnie à fonction respiratoire identique.
La surmortalité dans l”overlap syndrome” est surtout cardiaque et peut être améliorée par la PPC.
Cela peut être amélioré par la pression positive continue.

Autres effets systémiques
moelle osseuse
hypogonadisme : par dysfonction testiculaire primitive ou par déficit de l'axe hypothalamus-hypophyse-testicule
hématies :
   polyglobulie
La polyglobulie des patients BPCO comme conséquence de l’hypoxémie chronique a une prevalence d’environ 6 %. Dans les BPCO sévères, elle intervient dans la prescription d’une oxygénothérapie de longue durée, un anti-agrégant plaquettaire voire des saignées si nécessaire quand l’hématocrite dépasse 56 % pour prévenir les thromboses liées à l’augmentation de la viscosité sanguine.
   anémie : 1/3 des patients BPCO auraient une anémie, sans doute due aux co-morbidités, à la dénutrition, à l’inflammation systémique et à une résistance à l’érythropoïétine marquée par des taux élevés d'érythropoïétine sérique.
Les patients les plus anémiés sont ceux qui sont le plus souvent réadmis dans les 6 mois qui suivent l’admission initiale (53 % des patients anémiés à la sortie contre seulement 34 % de patients non anémiés ; odds ratio 2,23 ; p = 0,057).
L'anémie est un facteur de risque indépendant d'une capacité fonctionnelle réduite (Cote, 2007).
L’érythropoiétine est discutable dans la mesure où il existe une erythropoiétino-résistance dans les BPCO stables et en exacerbation, sans doute liée à l’inflammation systémique.

Au total, la prise en charge de la BPCO ne peut pas se limiter à la fonction respiratoire, aux symptômes et aux exacerbations.

Inflammation
Stress oxydatif
Lié à des substances pro-oxydantes très réactives, inhalées (tabac) ou produites dans l'organisme (cellules inflammatoires : macrophages, neutrophiles)
Cytokines et protéines inflammatoires de la phase aiguë
TNF-a : concentration plasmatique augmentée chez les patients BPCO surtout chez ceux en perte de poids.
IL-6 médiateur important du risque cardio-vasculaire associé à l'inflammation chronique et au tabagisme.
IL-8, CRP
Anomalies de l'apoptose facilitant la survie des cellules inflammatoires activées.
Lymphocytes circulants : activité CytOx augmentée.
Neutrophiles circulants : augmentation de l'expression de certaines molécules d'adhésion de surface.

Réf : Aaron SD, Angel JB, Lunau M, Wright K, Fex C, Le Saux N, Dales RE. Granulocyte inflammatory markers and airway infection during acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2001;163:349-55 Agusti AGN, Noguera A, Sauleda J, Busquets X. Systemic inflammation in chronic respiratory disease. Eur Respir Mon 2003;24:46-55 Agusti AGN. Systemic effects of chronic pulmonary disease. Proc Am Thorac Soc 2005;2:367-70 Cuvelier A. Pathologies extra-thoraciques au cours de la BPCO. Rev Mal Respir 2006;23:15S25-31 Eid AA, Ionescu AA, Nixon LS, Lewis-Jenkins V, Matthews SB, Griffiths TL., Shale DJ. Inflammatory response and body composition in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2001;164:1414-8 Pinto-Plata VM, Müllerova H, Toso JF, Feudlo-Tepie JF, Soriano JB, Vessey RS, Celli BR. C-reactive protein in patients with COPD, control and non-smokers. Thorax 2006;61:23-8 Vernooy JH, Küçükaycan M, Jacobs JA, Chavannes NH, Buurman WA and al. Local and systemic inflammation in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2002;166:1218-24 Wouters EFM. Chronic obstructive pulmonary disease. 5: systemic effects of COPD. Thorax 2002;57:1067-70 Yende S, Waterer GW, Tolley EA, Newman AB, Bauer DC, Taaffe DR, Jensen R, Crapo R, Rubin S, Nevitt M, Simonsick EM, Satterfield S, Harris T, Kritchevsky SB. Inflammatory markers are associated with ventilatory limitation and muscle dysfunction in obstructive lung disease in well functioning elderly subjects.  Thorax 2006;61:10-6

NB :
Si les effets systémiques de la BPCO sont liés à l'action directe d'un toxique après pénétration pulmonaire ou à l'effet de médiateurs inflammatoires diffusés à partir des bronches, on peut s'interroger sur l'utilité d'un simple traitement local anti-inflammatoire inhalé. On peut, par contre, comprendre pourquoi seul l'arrêt du toxique modifie la situation.

Conflits d’intérêts : l’auteur n’a pas transmis de conflits d’intérêts concernant les données publiées dans ce texte.