Cancer bronchique
Marqueurs tumoraux cellulaires
Implications cliniques : Biothérapies |
| Créé le 20/07/2001 |
Auteur : A. Taytard |
(Mis à jour le 07/10/2011) |
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Objectif
Individualiser les traitements au-delà du type histologique et du stade.
Traitements anticancéreux sans les effets secondaires des cytotoxiques par
des molécules spécifiques de certaines étapes du développement de la tumeur.
| Cibles
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Croissance tumorale (prolifération)
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Angiogénèse
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Apoptose
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Résistance aux
médicaments
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Métastase
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| Transduction |
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Inhibiteurs
de la fonction du récepteur tyrosine kinase
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Les tyrosines kinases sont des récepteurs trans-membranaires qui assurent
la transduction de signaux entre le milieu extra et intra-cellulaire.
Surexprimés, ils jouent un rôle dans l'initiation, la croissance et le
développement métastatique de nombreuses tumeurs.
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cible : croissance tumorale
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GRP
(gastrin releasing peptide) retrouvé dans 20-60 % des cancers bronchiques
à petites cellules
antagoniste (bombesine) testé dans les CBPC |
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 BIBW 2992 : anilino-quinazoline anti EGFR et HER2 ; en cours d'essai dans les cancers bronchiques non à petites cellules avec une résistance primaire ou acquise aux anti-EGFR de première génération (erlotinib) |
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récepteur
du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF-R : platelet-derived
growth factor receptor) |
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STI571
: 37 % des CBPC porteraient le récepteur c-Kit, associé à une médiane
de survie 4 fois moins élevée ; résultats cliniques peu encourageants. |
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récepteur
du facteur de croissance cellulaire endothélial dérivé des plaquettes
(PDEC-GF : platelet-derived endothelial cell growth factor receptor) |
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récepteur de l'insulin-like growth factor (IGF-1R) : impliqué dans la migration et l'invasion cellulaire (processus métastatique) ; utilise la même voie que l'EGFR ; effet secondaire : hyperglycémie ; essais en cours dans les cancers bronchiques non à petites cellules |
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récepteur du facteur
de croissance des fibroblastes (FGF-R : fibroblast growth factor receptor) |
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récepteurs pour Tie-1, Tie-2
et les angiopoiétines |
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Inhibiteurs de la voie EML4-ALK (echinoderm microtubule associated protein-like 4 - anaplastic lymphoma kinase) |
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Dans 4-5 % des tumeurs bronchiques on observe une translocation EML4-ALK avec formation d'un gène de fusion qui conduit à l'activation constitutionnelle de la kinase ALK.
Surtout observé chez des patients jeunes, avec pas ou peu de tabagisme et un adénocarcinome. |
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Exclusif de K-Ras et de la mutation EGFR. |
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inhibiteur de la MET tyrosine kinase (PF-02341066 ; crizotinib) : bloque l'effet de la protéine de fusion ALK ; bloque la croissance cellulaire, la migration, l'invasion et l'angiogenèse tumorale dans le cancer bronchique non à petites cellules.
Bonne efficacité en essais cliniques et analyse rétrospective : crizotinib chez des patients ALK positifs : survie à 1 an 74 % (IC 95 % : 63-82), à 2 ans 54 % (IC 95 % : 40-66) : survie similaire à celle observée chez des patients EGFR mutés traités par TKI. Survie très supérieure à celle observée avec les chimiothérapies (Shaw, 2011). |
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Réf :
Shaw AT, Yeap BY, Solomon BJ, Riely GJ, Gainor J et al. Effect of crizotinib on overall survival in patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring ALK gene rearrangement: a retrospective analysis. Lancet Oncol 2011;12:1004-12
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Inhibiteurs de la voie K-Ras |
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Pas d'inhibiteur de K-Ras qui a un double effet de proto-oncogène et de suppresseur de tumeur |
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Inhibiteurs d'effecteurs de K-Ras : B-Raf ; MEKK |
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Inhibiteurs
de l'activité farnésyltransferase (FTI) |
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Bloquent la farnésylation,
étape d'activation indispensable de GTPases comme Ras ou Rho.
Le gène KRAS est muté dans 15-20 % des cancers bronchiques non à petites
cellules, surtout les adénocarcinomes (20-30 %) ; c'est un faible
prédicteur de la survie.
La famille des proto-oncogènes MYC encode des produits nucléaires qui
sont la cible ultime du signal de transduction RAS. 18-31 % des cancers
bronchiques à petites cellules ont une amplification d'au moins un membre
de la famille MYC contre 8-20 % dans les CBNPC.
Lonafarnib
(SCH 66336) : actif par voie orale ; toxicité gastro-intestinale
(nausées, vomissements, diarrhée) et générale (fatigue) ; étudié en
combinaison avec gemcitabine et paclitaxel dans les CBNPC (phases III
en cours).
Zarnestra
(R115777) : actif par voie orale ; myélo et neurotoxicité
BMS
214662 : toxicité sévère gastro-intestinale et hépatique
FTI
277
essais
de vaccination avec le peptide mutant KRAS |
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Régulateurs de
la transcription |
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Histones
La transcription génique dépend, en partie, de l'état d'acétylation
des histones
- l'histone acétylase participe à l'ouverture de la chromatine et
favorise la transcription
- l'histone déacétylase bloque ce mécanisme
Vorinostat (Inhibiteur de l'histone déacétylase) : augmente l'efficacité du carboplatine et du paclitaxel dans les cancers bronchiques non à petites cellules avancés (Ramalingam, 2010) |
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Depsipeptide : capacités
cytotoxiques sur les cellules tumorales par acétylation de la protéine
de stress HSP90 (heat schock protein : "protéine chaperon" indispensable à l'activation et la régulation de "protéines clientes" comme les protéines kinases et les facteurs de transciption) ; n'éliminerait, dans les cellules cancéreuses du
poumon, que la forme mutée de p53 |
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STA-9090 (inhibiteur de HSP90) :
Elle réduit l'activité de nombeuses protéines liées à l'oncogenèse (AKT, EGFR, MET, HER2, CDK4, RAF1).
Elle s'est montrée capable de réduire la prolifération de lignées cellulaires de cancers non à petites cellules que que soit leur statut EGFR, HER2 ou KRAS. Elle renforce l'activité des taxanes, de l'erlotinib et du bevacizumab.
Essai de phase II en cours sur des patients atteints de cancers non à petites cellules de phase IIIB ou IV (1 injection IV/sem x 3 semaines)
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Inhibiteurs
de la protéine kinase C |
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cibles : prolifération ; angiogénèse ; apoptose ; résistance aux
médicaments |
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ISIS 3521
(oligonucléotide antisens, bloquant l'ARNm de la protéine kinase C
alpha) en association
à carboplatine-paclitaxel ; étude de
phase I/II ; 53 patients ; CBNPC avancés (83% stades IV,
PS 0 ou 1).
Schéma : J0 à J14 ISIS 3521 (2 mg/kg), J3 carboplatine AUC 6, paclitaxel 175
mg/m2 ; cycles de 3 semaines.
Résultats
: RO : 46% (48 pts évaluables) ; médiane de survie : 15,9 mois ; médiane de
SSP : 6,3 mois ; absence de toxicité supplémentaire par rapport à celle de la
chimiothérapie.
Étude de phase III en cours. |
Cycle
cellulaire
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Inhibition du protéosome (favorise
l'apoptose) |
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Bortezomib
(PS-342 ; Velcade) : étude de phase I et II en cours ; effets secondaires
: neutropénie, thrombopénie, fatigue |
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| Angiogenèse
et métastase |
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Inhibiteurs
des proteinases de la matrice extra-cellulaire |
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cibles : angiogénèse ; métastase |
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effets secondaires : douleurs et rigidité musculaire |
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Prinomastat (AG 3340)
: inhibiteur des métalloprotéinases. |
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Étude de phase III ; association ; 686 patients de stade IIIB-IV, de PS 0-2
Schéma :
chimiothérapie seule (+ placebo) par carboplatine-paclitaxel vs même chimiothérapie
associée au prinomastat à 3 niveaux de doses (5 mg x 2/j, 10 mg x 2/j, 15
mg x 2/j).
Résultats
: négatifs en terme de taux de réponses, de survie sans progression, ou de
survie |
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Néovastat : en test sur 500
malades atteints de CBNPC |
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Echec global de ces molécules |
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Molécules
d'adhésion/intégrines |
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E-cadhérine
(L-CAM), molécule d'adhésion cellulaire |
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bloqueurs d'intégrines
ATN-161
S247 |
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CD 44 |
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| Cycle
cellulaire |
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Télomérase |
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DNA polymérase qui participe à l'allongement du télomère.
La longueur du télomère diminue à chaque division cellulaire jusqu'à une
longueur au-delà de laquelle la cellule ne se divise plus.
L'activité télomérase est augmentée dans 85% des cancers, rendant les
cellules capables de se reproduire presque indéfiniment. |
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| Autres
biothérapies |
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Immunomodulateurs
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Ubeminex
(Bestatin) : immunomodulateur doué d'un effet pro-apoptotique. |
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Étude testant l'effet de l'ubeminex (80 mg/j per os pendant 2 ans) comme
traitement adjuvant après résection complète d'un carcinome épidermoïde de
stade I vs placebo ; 400 patients
Résultats : survie à 5 ans : 74 % (placebo) vs 81% (ubeminex) (p<0,03) |
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Agents multicibles (angiogenese
+ autre) |
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Sorafenib (Nevaxar) : cibles C-raf, B-raf,
VEGFR-2, VEGRF-3, PDGF ; phases I, II et III en cours |
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Sunitinib (Sutent) : essais en cours sur
des CBNPC en monothérapie ou associations |
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Voie de la cyclo-oxygénase 2 |
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Celecoxib : a peut être un intérêt en situation
néo-adjuvante en association avec carboplatine et paclitaxel sur les CBNPC
stades Ib à IIIa (Sandler, 2004). |
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Agonistes du récepteur rétinoïde
X |
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Ces agonistes favorisent
l'apoptose et la différenciation et antaginisent la prolifération |
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Bexarotene : |
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pas de bénéfice en association (sels de
platine, vinorelbine, paclitaxel) |
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Réf
:
Brock CS, Lee SM. Anti-angiogenic strategies and vascular targeting
in the treatment of lung cancer. Eur Respir J 2002;19:557-70
Buolamwini
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2004;31(2 Suppl 7):45-52
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Cancer
bronchique : marqueurs tumoraux
Conflits d’intérêts : l’auteur n’a pas transmis de conflits d’intérêts concernant les données publiées dans ce texte.
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